Валганцикловир-ФС, 450 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 шт.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: Валганцикловира гидрохлорид — 506,28 мг, в пересчёте на валганцикловир — 450,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) — 74,81 мг, кросповидон XL-10 — 24,46 мг, повидон К-30- 20,00 мг, стеариновая кислота PALMAC 90-18 — 6,67 мг, кремния диоксид коллоидный — 7,78 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка):

Готовое плёночное покрытие — 20,00 мг:

Гипромеллоза — 12,69 мг, титана диоксид — 5,18 мг, полиэтиленгликоль — 1,60 мг, краситель железа оксид красный — 0,33 мг, полисорбат 80 — 0,20 мг.

Двояковыпуклые таблетки продолговатой формы, с риской на одной стороне, покрытые плёночной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Противовирусное средство.

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приёма внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печёночных эстераз.

Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса — 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДПК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК.

Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50 % (IC50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретённого иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46 % до 7 % через 4 недели лечения валганцикловиром.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приёма валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приёма валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приёма от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приёма препарата после еды.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира.

Абсолютная биодоступность ганцикловира после приёма валганцикловира составляет около 60 %. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0–24) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляют примерно 1 % и 3 % от таковых ганцикловира, соответственно. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC0–24 (примерно на 30 %), так и средний показатель Cmax (примерно на 14 %) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму вал ганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объём распределения ганцикловира после внутривенного введения составлял 0,68 +- 0,161 л/кг. Объём распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1–2 %.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.

Выведение

После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функции почек более 90 % неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 часов. После приёма валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек концентрация ганцикловира в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения (T?) от 0,4 часа до 2,0 часов, а концентрация ганцикловира — через 3,5–4,5 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчётный клиренс 138 мл/мин +- 9,1 % и период полураспада во время диализа 3,47 часа. В ходе 3-х часового сеанса диализа выводится 55 % фракции ганцикловира.

Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени

Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрёстным дизайном. Биодоступность ганцикловира. образующегося из валганцикловира (при однократном приёме валганцикловира в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60 %. AUC0–24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенёсшим трансплантацию печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.

Пациенты с муковисцидозом

В ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата лёгких (N = 31). Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата лёгких была сопоставима с таковой, являющейся эффективной при терапии ЦМВ-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводилось. Однако учитывая то, что вал ганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками), а также скорость почечного клиренса снижается возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира.

• Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.

• Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.

Стандартный режим дозирования

Препарат Валганцикловир-ФС следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы «Всасывание» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»). Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приёма таблеток валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира.

Необходимо строго придерживаться рекомендаций по дозированию, указанных ниже.

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Длительность поддерживающей терапии должна определяться индивидуально.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Пациентам, перенёсшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.

Пациентам, перенёсшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Пациенты детского возраста

Терапия ЦМВ-ретинита

Противопоказано применять таблетки валганцикловира у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлена.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см. подраздел «Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов» раздела «Способ применения и дозы»). Таблетки валганцикловира противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения препарата Валганцикловир-ФС у данной возрастной группы не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность в данной популяции пациентов не установлены. Клинические исследования у пациентов в возрасте >65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать строго с учётом показателей функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или расчётного клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице 2, представленной ниже.

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты с тяжёлой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжёлой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин), рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. Таким пациентам применение валганцикловира противопоказано.

Фертильность

В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). У пациентов, получающих валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой, не получающей лечения). По прошествии примерно 6-ти месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой и у контрольной группы пациентов, не получающих терапию. При этом у всех пролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время лечения и в течение минимум 30 дней после окончания лечения валганцикловиром женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надёжные методы контрацепции. Во время лечения и в течение минимум 90 дней после его окончания мужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции, за исключением случаев отсутствия риска возникновения беременности у партнёрши.

Беременность

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. Однако ганцикловир быстро проникает через человеческую плаценту. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого и значительного превращения в ганцикловир. В исследованиях у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы.

Безопасность применения валганцикловира в ходе родов и родоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьёзных побочных реакций у грудного ребёнка. Результаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований у животных показывают, что ганцикловир выводится с грудным молоком у крыс. В случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата.

• Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л.

• Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

• Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

• Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом).

• Период грудного вскармливания.

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Гиперчувствительность к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрёстной гиперчувствительности к этим препаратам.

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приёма внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Наиболее серьёзными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция «отслойка сетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжёлая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.

Частоты возникновения нежелательных реакций определены на основе анализа объединённой популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.

• Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто - сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожно-жировой клетчатки.
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; редко - нарушение функции костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, гранулоцитопения.
• Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; редко - анафилактическая реакция.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение массы тела.
• Нарушение психики: часто - депрессия, состояние спутанности сознания, тревога, нечасто - возбуждение, психотическое расстройство, расстройство мышления, галлюцинации.
• Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса), тремор.
• Нарушения со стороны органа зрения: часто - ухудшение зрения, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль в ухо; нечасто - глухота.
• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления; нечасто - нарушения сердечного ритма.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - диспепсия, метеоризм, боль в верхней части живота, запор, изъязвление слизистой оболочки полости рта, дисфагия, вздутие живота, панкреатит.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - дерматит; часто - ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция; нечасто - сухость кожи, крапивница.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - почечная недостаточность, гематурия.
• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - мужское бесплодие.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость; часто - боль, озноб, общее недомогание, астения, боль в груди.

Описание отдельных нежелательных реакций

• Нейтропения

Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начата лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения приёма препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые указания»).

• Тромбоцитопения

У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжёлая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.

• Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакций

Тяжёлая нейтропения (АЧН <500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов в ЦМВ-ретинитом (16 %), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжёлой нейтропении составляла 5 % и 3 % соответственно. У пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развития тяжёлой нейтропении составляла 10 %. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавши валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдаюсь более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.

У пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.

Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получавших лечение до 100-го и 200-го дней посттрансплантационного периода.

• Пациенты детского возраста

Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.

У детей, перенёсших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

• Врождённая ЦМВ-инфекция

Терапия врождённой ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее, исследования, проведённые у новорождённых и детей раннего возраста с врождённой ЦМВ-инфекцией, представляют данные о профиле безопасности валганцикловира в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38 % пациентов отмечалась нейтропения 3 и 4 степени, 1 пациенту потребовалась отмена терапии). Большинство явлений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорождённых наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6- недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьёзными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как рост, масса тела, средняя окружность головы.

• Лабораторные показатели

При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.

Тяжёлая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенёсших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенёсшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

• Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении валганцикловира и ганцикловира профиль безопасности был сопоставим с таковым в ходе клинических исследований.

Передозировка валганцикловира и внутривенно вводимого ганцикловира

Возможно, что передозировка валганц3икловира может привести к увеличению нефротоксичности,

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении, в том числе с фатальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

гематотоксичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению;

гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;

нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;

нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путём гемодиализа и гидратации.

Лекарственное взаимодействие валганцикловира

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, поэтому ожидаются лекарственные взаимодействия, характерные для ганцикловира.

Имипенем/циластатин: между данными препаратами нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия. При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.

Потенциальные лекарственные взаимодействия

Усиление токсического действия ганцикловира/валганцикловира возможно при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект. К таким препаратам относятся аналоги нуклеозидов (зидовудин. диданозин. ставудин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксимочевина), противоинфекционные препараты (триметоприм/сульфонамид, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамидин). Указанные препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.

Зидовудин: при одновременном применении с ганцикловиром возможно фармакодинамическое взаимодействие. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приёме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром внутривенно. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сутки, AUC диданозина увеличивалась на 38–67 %, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие диданозина и ганцикловира при одновременном применении. Значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (например, панкреатита) при применении валганцикловира.

Пробенецид: одновременный приём внутрь пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20 %) и увеличению продолжительности его действия (40 %). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, одновременно принимающие пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Перекрёстная гиперчувствительность

Из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрёстной гиперчувствительности к этим препаратам. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира пациентам с гиперчувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также негативное влияние ганцикловира на фертильность. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врождённые пороки развития и рак. Перед началом лечения валганцикловиром пациентов следует проинформировать о способах контрацепции и возможных рисках для плода. Кроме того, валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез у человека.

Миелосупрессия

Длительная индукционная терапия валганцикловиром повышает риск миелотоксичности.

Валганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с гематологической цитопенией (в том числе при наличии гематологической цитопении, вызванной лекарственными средствами в анамнезе), а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов у всех пациентов.

Пациентам с тяжёлой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать приём препарата.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется усиленный контроль развёрнутой формулы крови, минимум каждый раз при посещении трансплантационной клиники. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учётом клиренса креатинина. Пациентам с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин применение валганцикловира противопоказано.

Применение с другими лекарственными средствами

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.

Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации лёгкого и кишечника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Биодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток валганцикловира, чем рекомендовано.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельчённой таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза — их тщательно промывают стерильной водой, а при её отсутствии — простой водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

При лечении препаратом Валганцикловир-ФС и/или ганцикловиром возможно возникновение таких нежелательных реакций как судороги, головокружение и спутанность сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Валганцикловир-ФС следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По рецепту.